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见附件。我以前的兴趣是脑肿瘤的抗侵袭治疗。这里是否有同道共同切蹉？ NCAM与MMPs是两个与胶质瘤密切相关的分子，尤其是其侵袭性，其实我只做了部分表达检测工作，有机会再做基因治疗来抗侵袭。以下是发表的文章与综述。 28976-.caj (80.96k)再一篇。 28977-.caj (52.77k)我的综述一。 NCAM与胶质瘤的研究进展                              恶性胶质瘤细胞以细胞增生,细胞转移与侵袭到正常的脑组织为特征。细胞粘附分子在胶质瘤细胞和细胞外基质之间的作用被广泛研究,并发现它们在肿瘤侵袭中起到重要作用。神经细胞粘附分子（neural cell adhesion molecule ,简称NCAM）作为一种细胞粘附分子，目前国内外对NCAM在各种疾病中的作用都有研究，尤其是在胶质瘤中的研究较多，以下对其作一综述。 1   NCAM概述 1.1 NCAM的结构与分布     NCAM为一种细胞表面糖蛋白,通过SDS-PAGE凝胶电泳可判别在不同的物种是相同的三种NCAM蛋白,其分子量为180、140、120KD,故相对应地称为NCAM-180、NCAM-140、NCAM-120。NCAM可通过钙非依赖性细胞粘附机制介导细胞与相邻细胞的同种粘附，它还参与细胞与细胞外基质(extracellular matrix, 简称ECM)的异嗜性结合。它们均为单链的跨膜蛋白，NCAM-180与NCAM-140均具有跨膜片段，但膜内结构和跨膜片段不一，NCAM-120不具备跨膜片段及膜内片段,它通过磷酸肌醇（GPI）与细胞膜相连，三者膜外结构一致，包括多个免疫球蛋白重复片段与一个纤维粘连蛋白的重复片段，其胞外未端可以结合碳水化合物，其中较重要的是多聚神经唾液酸(polysialic acid，简称PSA), 根据其糖基部分的唾液酸含量的高低可分为胚胎型-NCAM（embryonic NCAM, 简称E-NCAM，也称为PSA-NCAM）与成人型NCAM。 NCAM在体内多种细胞中均有表达, Pilar（1）等用免疫组化分析发现：在成人的神经组织中除脑膜与脉络膜丛外均有高表达，在甲状腺、肾上腺、心肌肌间盘、卵巢等组织中也有表达,而小儿在更多组织中存在表达。不同NCAM亚型可依细胞类型而不同，NCAM -180可表达于神经细胞，但不能表达于肌细胞，然而NCAM -140与这两种细胞有关，NCAM -120在肌细胞与星形胶质细胞中是主要的，但在发育过程中比前二者要出现迟。PSA- NCAM主要存在于发育组织中，而且存在于能进行形态学发生的成年鼠神经中枢中，其分布是离散的，其含量随着个体发育的进行而不断减少（2）。     人NCAM基因定位于11q22-23，鼠NCAM基因定位于9号染色体。人NCAM基因全长约120Kb，包括至少20个外显子，0-14编码NCAM胞外段，15-16编码GPI段与跨膜片段，其它的编码胞内段。NCAM的异构体来源于一个单基因，通过一级基因转录的拼接而成，编码NCAM-180、NCAM-140、NCAM-120的mRNA分别为7.4、6.7、4.3Kb。 1.2 NCAM的作用 NCAM主要通过吸附到其它细胞或周围基质上的NCAM来介导Ca2+非依赖性细胞-细胞间粘附。在胚胎发育过程中NCAM的丰富表达与神经元通路形成有关，包括：接头通讯、靶目标的联系、突触活化、改变神经递质酶的水平，还有与神经和肌肉接头的形成有关。另一方面它与学习记忆有关，有研究表明PSA-NCAM的表达调节直接与记忆的巩固有关（3）。PSA-NCAM仅表达于形态构建与生理塑形区域，同时NCAM表面的多聚唾液酸化也可以被调节，调节方式包括：NCAM的表达水平、PSA含量的变化，故认为NCAM具有促进突触塑形与维持突触结构的功能, 进而影响其粘附能力以调节进一步的细胞活动，其水平可作为突触可塑性的一个标志（4）。同时它参与了细胞生长的调节。Krushel应用在体与离体实验表明：可溶NCAM粘附到星形细胞表面的NCAM导致星形细胞增殖受抑制，表达NCAM的其它细胞的增殖也受另加的NCAM所抑制，而敲除了NCAM基因的星形细胞却不受此影响（5）。 有大量研究表明NCAM参与多种神经疾病的病理发生过程，在成人NCAM参与了神经发芽与突触再建，其水平可作为突触可塑性的一个标志，它可能会成为判断神经损伤程度及神经疾病预后的重要指标(4) ，同时它可能是参与神经纤维再生的重要分子之一（7）。 1.3  NCAM的作用机制     NCAM的受体与配体的结合通过细胞内信号传导进而产生各种生物学效应，其信号信号传途径可大致分为以下三种：1、Src：Src指非受体型蛋白酪氨酸激酶(PTKs) 家族，NCAM正是通过家族中的两个成员PP60、P59，来参与并活化了细胞间信号传递最终诱导神经生长（8）。2、成纤维生长因子受体（fibroblast growth factor receptor,FGF-R）：CAM-FGFR的连接导致r-PLC的升高，这样导致DAG(diacylglycerol)到花生四烯酸的转变进而引起Ca2＋内流（9），从而发挥生物学效应。3、糖皮质激素受体：NCAM可抑制细胞增殖，其作用可被糖皮质激素类似物RU486所阻断，有人认为它是通过同种粘附作用引起糖皮质激素受体活化而起作用，其抑制力与NCAM的粘附力相平行.。故认为NCAM对细胞 增殖的作用可能与糖皮质激素受体有关，作者也认为NCAM在学习中的作用也与此途径有关（5）。     2 NCAM与胶质瘤     2.1 NCAM在胶质瘤中的表达     Pilar（1）等应用针对人NCAM的鼠Mab3.1H11进行免疫组织化学分析，结果表明在9例胶质瘤中全部呈强阳性，而在脑膜瘤、雪旺氏细胞瘤中NCAM呈低表达。Patel（10）发现胶质瘤与少突胶质瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤中仅表达成人型NCAM，在用神经氨酸酶处理后发现不同肿瘤亚型与不同NCAM亚型有关系，而在其它原发性肿瘤中，如雪旺氏细胞瘤及髓母细胞瘤中表达PSA-NCAM。Yamanaka（11）对12例胶质瘤进行研究发现有11例呈NCAM高度表达，对两个胶质瘤细胞株进行分析表明胶质瘤细胞中约有75％的细胞呈NCAM阳性。 BT4C与BT4Cn均为胶质瘤细胞株，后者较前者具有更高的侵袭能力。Andersson发现在BT4C胶质瘤细胞中NCAM mRNA与蛋白都表达，而在BT4Cn胶质瘤细胞中仅有NCAM mRNA是表达的，而NCAM蛋白并没有合成表达，因而作者认为NCAM蛋白表达的消失与肿瘤浸润能力的增加有相关性。BT4C细胞粘附在NCAM上，这种粘附可被抗NCAM的Fab片段所阻断（12）。     2.2 NCAM参与胶质瘤的侵袭转移 Edvarsen（13）等人将编码人NCAM-140的全长cDNA通过磷酸钙共沉淀法转入鼠胶质瘤细胞系，结果表明转染体较非转染体的生长速度缓慢，转染NCAM的BT4Cn细胞经开颅手术植入颅内后发现肿瘤的生长较局限，与正常脑组织有明确界限，而非转染NCAM的对照组显示有单细胞侵袭及对正常脑组织的破坏，表明NCAM参与了胶质瘤细胞的生长调节，同时影响细胞的侵袭力。CNS-1为一种神经胶质瘤，它具有相对较低的内源性NCAM，Geoffrey（14）将包含人NCAM-140全长和缺少胞浆段的NCAM-140的逆转录病毒转入CNS-1中，再将这些细胞植入颅内，作者发现NCAM的过度表达，并不能改变肿瘤的生长率，但能抑制肿瘤细胞的侵袭迁移率，而缺少胞浆段的共组体却不能抑制肿瘤细胞的侵袭迁移率。综上所述，NCAM与胶质瘤的侵袭转移呈负相关，细胞表面的NCAM的表达限制了肿瘤细胞的侵袭迁移，而缺少细胞表面的NCAM表达则促进了肿瘤细胞的侵袭迁移。 2.3 NCAM与MMPs 的关系: 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases ,简称MMPs）是锌依赖性内肽酶，MMPs是蛋白水解酶家族中的一员，可降解细胞外基质，研究发现它参与多种肿瘤的侵袭转移。在神经系统发育过程中NCAM逐渐减少，而MMPs的分泌逐渐增多，这样可促进细胞解聚及迁移，对神经组织的分化、定向发育起重要作用。Maidment（15）等发现：胶质瘤细胞转染NCAM cDNA后，胶质瘤细胞分泌MMPs的量及活性较对照组是下降的，对人类９个胶质细胞株的分析表明，NCAM-180在三种细胞株中较多，包括髓母细胞瘤、复发室管膜瘤、高扩展性纤维性星形细胞瘤 ，免疫组织化学染色的恶性级别愈高则NCAM / MMP愈低，反之相反。MMPs(包括MMP-2与MMP4，分别称为胶原酶A与胶原酶B ）与NCAM-180的表达存在负相关，但与瘤细胞的分级与组织类型无明显相关，以上提示NCAM-180可能通过促进蛋白酶的分泌与细胞解聚造成肿瘤的侵润。也有人认为BT4Cn转染NCAM-140后可诱导MMP-9 、 MMP-1向下调节（16）。综上所述，通常认为NCAM对胶质瘤细胞的侵袭与转移有易化作用，其中重要的中介是MMPs。    2.4 NCAM在胶质瘤中的临床应用     目前NCAM的临床应用报导较少。Pizer（17）将结合有识别人NCAM的单克隆抗体的131I注入胶质瘤瘤腔内及恶性胶质瘤切除后剩下的残腔,未发现放射源的渗漏，放射源131I基本上只停留在离放射源1cm的组织内，这样有可能将NCAM作为一种限制性标记，在对周围正常组织毒性较少的条件下起到杀伤肿瘤细胞的作用，从而有助于化疗。Obukhov（18）用识别NCAM与CD3的双抗来刺激LAK细胞进而杀伤表面有NCAM的胶质瘤细胞，但当靶细胞不表达NCAM时则不会被LAK细胞杀伤。同时其在胶质瘤的预后的判断仍需要进行长期系统的研究。     3 展望 尽管对NCAM基因与蛋白在肿瘤的表达的研究取得一些成果,但仍存在许多有待探索的问题，比如研究中有些不一致的结果，故方法上仍需改进以利比较。目前在肺癌的大量研究中发现NCAM阳性则提示为进展性、复发率高,同时预后差, 而NCAM阴性则提示为静止性、复发率低、预后较佳，这与NCAM在胶质瘤的作用刚好相反，为什么在不同肿瘤中的意见不一?这表明我们对其调节机制仍不清,有待对其信号传导路径进行进一步的探索。目前NCAM与胶质瘤的侵袭转移的关系已形成共识，但肿瘤的侵袭转移机制十分复杂，真正将NCAM引入临床治疗肿瘤的侵袭转移还有很大的差距，相信随着分子生物学的不断发展，会对NCAM有一个更新的了解，为我们认识和治疗胶质瘤提供线索。      参考文献： 1 Pilar GC, Erich J, Fellinger. 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3、基质溶解酶，包括基质溶解酶1、基质溶解酶2和基质溶解酶3；4、其它，包括3/4胶原内肽酶，酸性金属蛋白酶和Putative金属蛋白酶。一般认为MMP家族具有以下特征：（1）能降解至少一种细胞外基质组成成分；ⅠⅡⅢ（2）含有一个Zn2+离子，并能被螯合剂抑制；（3）以非活化形式分泌，需要激活才具有蛋白酶的活性；（4）其活性能被组织金属蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP）抑制;(5)具有一段共同的氨基酸序列(1)。 1.2 MMPs的分布及功能 MMPs在组织中的表达十分广泛，它包括在各种间质组织中广泛存在的明胶酶以及仅存在于多形核细胞中的胶原酶。MMP-2在大多数正常组织中表达，由基质细胞产生，MMP-9在单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及各种肿瘤细胞中均有表达，大多数研究表明明胶酶主要位于基质细胞。MT-MMP在肿瘤细胞膜上表达。因其降解细胞外基质，所以参与了许多生理和病理过程，如在创伤愈合过程中，新的细胞外基质的沉积前，必然先有MMP消化降解损伤的细胞外基质与基质细胞，同样在骨生长和再建过程中也需要MMP的作用，其它还参与胃溃疡、牙周炎、风湿性关节炎、怀孕与分娩等。目前引人注目的是发现它与肿瘤发生及肿瘤的侵袭与转移有关，有研究表明在恶性肿瘤中，如结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌、胶质瘤、乳腺癌、骨肿瘤的癌细胞及细胞外基质中MMP有较高的表达及较高的活性，特别是它与肿瘤的远处转移及对周围组织的侵袭关系密切(2)。 1.3   MMPs与消化系统肿瘤     MMP-2在一些胃癌细胞中表达，表达量与细胞系的侵袭性相关，与肿瘤分级、分期相关，TIMP-2的表达与之呈负相关。Honda(3)使用RT-PCR技术研究MMP-7在胃癌中的表达，结果显示47例中有41例在胃癌中的表达比正常粘膜高，并与肿瘤的恶性表型相关。免疫组化研究显示，明胶酶在结直肠癌中的表达要比正常粘膜高。有研究表明MMP-9mRNA在肿瘤组织与正常组织的比值与远处转移及Duke'S分级有显著意的同步关系，另有人发现结肠直肠癌细胞中MMP-7、9mRNA高度表达时有肝转移，而转移灶MMP-7、9mRNA表达更高。在原发肝细胞癌中MMP-9的高表达较正常组织，而且在有肝包膜浸润的标本较无肝包膜浸润的标本，MMP-9 mRNA呈高表达。作者认为MMP-9可作为肝癌新的标志物，其水平反映了肿瘤的侵袭转移特性，对病人的预后判断有一定意义。 2  MMPs与胶质瘤     恶性肿瘤对周围正常组织的侵袭过程包括一系列复杂步骤：（1）肿瘤细胞与特殊的ECM的粘附特性改变。（2）蛋白水解酶对基质的水解。（3）肿瘤细胞通过被降解破坏的结构进行侵袭。酶对肿瘤细胞周围基质的消化力最好地反应了肿瘤的侵袭表型,对胶质瘤最重要的蛋白水解酶是MMP-2、MMP-9。蛋白水解酶是肿的调控涉及基因转录、翻译后修饰、酶的激活与失活等机制，针对此也产生了多样的抗肿瘤侵袭治疗策略。     2.1 MMPS在胶质瘤中的表达及作用 1980年Liotta(4)及其同事最早发现了肿瘤组织中MMP活性增高，并证实了在转移与非转移的B16黑色素瘤细胞中，MMP-2的活性有显著性的差异，此后基质金属蛋白酶在肿瘤侵袭转移中的作用日益得到重视。以后大量实验证实MMP在高度恶性的胶质瘤与间变性星形细胞瘤中高表达，然而非侵袭性低级别胶质瘤与正常脑组织不表达或低表达，其中MMP-2、9对高度恶性的胶质瘤的侵袭特性是关键的。体外试验表明(5) 5株人胶质瘤细胞的侵袭性与细胞提取液中的MMP-2活性密切相关（R2>0. 95）。MMP的药物抑制剂可导致胶质瘤侵袭能力降低约50%，相应地MMP在非侵袭性星形细胞瘤中其活性增加可导致它们侵袭力的增加。Samaya在体内实验中发现MMP-2表达水平与人胶质瘤标本的级别呈正相关，其中MMP-2在胶质母细胞瘤中是正常脑组织与低级别胶质瘤的5倍，另外原位杂交(7)研究也证实了这点。MMP-9在胶质瘤中的研究也有报导，相比MMP-2而言其与肿瘤侵袭的关系缺乏肯定的结论。用针对MMP-9或 MMP-9的激活物（尿激酶/纤溶酶）的抗体可导致胶质瘤侵袭力的减少约70%,胶质瘤标本中的MMP-9水平与胶质瘤的级别呈比例，但在胶质瘤中观察MMP-9的活性，部分来源于肿块里面的内皮细胞，血管内皮细胞的MMP-9免疫反应性较肿瘤强(9)。原位杂交发现肿瘤细胞、正常脑组织、血管组织中均有MMP-2、MT-MMP表达，而MMP-9表达较局限，它在增殖性肿瘤边缘的血管上呈高表达，这一点反映出MMP-9在高级别胶质瘤中较高可能与内皮细胞的增多有关，MMP-9可能参与了肿瘤新血管形成。另外有实验表明MMP和血管内皮生长因子（VEGF）对于肿瘤血管的发生非常重要，VEGF的作用是通过MMP来实现的。     2.2 MMPs的表达调控 MMP的表达调控主要在三个水平，即基因转录、MMP的激活、TIMP对MMP的抑制。MMP的调节模式的揭示不仅有助于对MMP的功能的了解，而且也显示MMP的表达可用于抗肿瘤侵袭治疗。    （1）MMPs的基因调控：介导基因诱导的转录因子一般结合于含有特定DNA序列的启动子上，最终导致基因的活化与表达。C-fos、C-jun 基因的蛋白产物Jun/Fos形成二聚体构成转录因子，从而活化启动子包含AP-1的基因，故包含AP-1的基因可通过Jun/Fos 转录因子来被选择地诱导，而MMP1、3都包含了AP-1，这样可以解释多种MMP是如何同时被生长因子及致癌基因所诱导。另一个启动子特定序列是PEA3序列，它可结合C-ets原癌基因编码的转录因子，其活化方式同AP-1(10)。 （2）生长因子：高级别胶质瘤中可观察到大量编码生长因子及生长因子受体的基因的突变，它们大多是酪氨酸激酶类，如：EGF、bFGF、IGF-1、TGF-β1及其受体，这些因子的过度表达可增强胶质瘤细胞增生与侵袭性，现在它与肿瘤的侵袭的联系逐渐得到重视。EGFR定位于7P11-12，在胶质瘤细胞中是最常见的扩增基因，其扩增频率与肿瘤的恶性程度相关。有实验证实(11) EGFR信号传导系统在胶质瘤侵袭中的作用，体外试验在胶质瘤中外加EGF可导致其肿瘤细胞的侵袭力增加，其作用是特异性的，因为在这个剂量并不增加其扩增性。Hu(12)发现在3T3细胞成纤维细胞中，EGF可导致Fos与Jun表达增加，MMP-1、3也增加，而缺乏Fos、Jun基因的3T3细胞EGF却不能诱导MMP-1、3的表达。其它BFGF、PDGF、TGF也可通过转录因子和特殊的启动子来在转录水平诱导MMP的表达。     （3）MMP翻译后的活化与抑制机制：膜型金属蛋白酶-1（membrane-type MMP1,简称MT-MMP1）在1994年被发现，它可将前MMP-2活化为MMP-2，随后MT-MMP2也被发现具有类似作用。在肿瘤周边的内皮细胞上发现可被MT-MMP活化的MMP-2明显增高，MMP-2与MT-MMP可能通过促进血管再生参与了肿瘤的发生。Deryugina(13)等发现转染MT-MMP1的胶质瘤细胞其细胞迁移力增加。MT-MMP在脑白质中表达较集中，而胶质瘤倾向于沿白质侵润，可能是因为白质表达的MT-MMP促进了MMP-2的活化从而导致基质易于被侵袭(14)。另有人(15)发现转染MT-MMP的C6胶质瘤细胞可消化bNI-220（一种CNS内髓质抑制蛋白的主要成分），并使髓质提取物的抑制活性失活，这样胶质瘤易于沿白质侵润。     MMP的抑制物有TIMP和α-巨球蛋白，TIMP由成纤维细胞、角质细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞等产生，广泛分布于组织和体液中，其成员有TIMP1、TIMP2。TIMP可结合MMP并使其失活，TIMP1、2有40%的同源性，可结合所有形式的MMP，只是程度差异，TIMP1对MMP-9特异，而TIMP2对MMP-2更特异。免疫组化数据表明在胶质瘤中TIMP1比非侵袭性肿瘤其阳性率低得多，体内试验表明(16) TIMP水平在胶质母细胞瘤中相对低级别胶质瘤与正常脑组织要明显低。Declerk(17)研究显示：转染TIMP2的肿瘤细胞可致MMP的下调，从而抑制其侵袭性，在侵袭性胶质瘤中的瘤细胞TIMP过度表达可减少侵袭力约60%。高TIMP水平并不总同肿瘤侵袭抑制相伴随，在9株胶质瘤细胞中高侵袭力的细胞具有较高的MMP：TIMP，反之亦然(18)。也有相反的结论，在乳腺癌中TIMP与侵袭力呈正相关(19)。TIMP对MMP的活化作用是剂量依赖性的，低-中度的TIMP可促进MMP-2的活化，而高剂量的TIMP2可导致MMP-2的抑制。综上所述，MT-MMP、TIMP共同作用于MMP并调节其活性，三者比例失衡可导致肿瘤的侵袭。 （4）蛋白激酶C（protein kinase C，简称PKC）：它是一类磷酸依赖性丝-苏氨酸激酶，它可作为一种细胞表面到核水平的信号传递载体。PDGF、EGF等生长因子其信号分子为PKC，故其PKC活性的异常可导致许多肿瘤的发生，高级别胶质瘤其PKC水平也高，而其二级信号系统的抑制可显著减少胶质瘤的生长，Uhm(5)显示：离体人胶质瘤细胞的侵袭力与MMP-2的活化有关，它可通过PKC的信号传导来调节。当用一种选择性的PKC抑制剂处理高侵袭力的胶质瘤细胞导致MMP的下调及其侵袭力下降，相反PKC的激活物可增加胶质瘤细胞的侵袭力及MMP的活性。其机制可能是：PKC可介导MT-MMP的刺激，进而增加胶质瘤细胞的MMP活性。用PT-PCR技术分析显示用Calphostin（一种PKC抑制剂）处理可致胶质瘤细胞的MT-MMP的mRNA减少50%，而它并不改变MMP-2的转录，这也证实MMP-2的调节是通过翻译后机制。 2.3   MMP在胶质瘤中的临床应用     肿瘤的侵袭过程是一连串的反应，侵袭性细胞可能通过利用源于畸变的生长因子及其受体系统的自分泌刺激，来激活这一串事件的发生。这些生长因子利用胞内信号通路，如PKC，来最终影响降解ECM的蛋白酶的变化。这一连串反应中的每一步都为抗侵袭治疗提供了机会，基因突变如EGFR的倍增难以修复，而PKC这类信号传递系统可能给治疗提供一定线索。Couldnell(20)用抗PKC物（Tomoxifen））于体外应用显示临床与放疗作用的提高，但对胶质瘤病人作用有限。用针对mRNA PKC的反义链的寡聚核苷酸，在肿瘤动物模型上具有一定的效果，但考虑到PKC在脑内正常细胞中广泛表达存在潜在的危险故体内试验尚未开展。第一个人工合成的MMP抑制剂BB-94(21)（Batimastat）是一种广谱的MMP抑制剂，它通过其氢氧基团紧密结合于MMP-2的Zn2+结合位点来发挥作用的，在体外肺癌、结肠癌的动物模型上，BB-94可使肿瘤体积明显缩小降低，局部的侵袭、转移的发生也下降，Tonn等(22) 的体外实验显示胶质瘤在给予BB-94、2516后其生长与侵袭均受到抑制，但其口服生物利用度较低可能限制了其临床应用，一种新的MMP抑制剂BB-2516（marimastat）在不改变药效条件下口服生物利用度明显提高(23)。 虽然应用抗MMP治疗取得一定进展，但我们也应看到其不足：（1）因MMP可参与大量的病理生理过程，故有潜在的毒性及副作用，但有成功的例子如卡托普利，一种血管紧张素转换酶抑制剂，也是一种蛋白水解酶在临床应用中其副作用较少。另外广谱的Batimastat在2期临床试验中能取得较好的耐受。（2）抗蛋白水解酶治疗的目标是肿瘤的侵袭，而对已经侵袭的肿瘤组织是否有效呢？虽不能影响已经发生侵袭的肿瘤，但其应用于有助于阻止肿瘤向更坏的方向发展，比如转移。 3  展望 尽管对胶质瘤采用了许多治疗措施，但这种极具侵袭力的肿瘤对脑组织的广泛侵袭而致术后残留组织的复发，往往是患者死亡的重要原因。目前认为MMP是肿瘤侵袭的最后效应者，故针对MMP的表达调控进行抗肿瘤治疗成为研究热点。这类治疗有可能成为目前其它治疗方式的一种重要补充，但不应太乐观，它只能把致死性疾病转换成一种慢性疾病，这样病人的存活期会更长些。MMP有希望成为肿瘤标记物，MMP的抑制剂将成为新的肿瘤治疗药物。      参考文献： 1 J Frederick,Woessner JR.Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling.FASEB,1991,5:2145-2154 2 Woessner JF,Jr.The family of matrix metalloproteinases .Ann NY Acad Sci 1994，732:11-21 3 Nomura H,Sato 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